Предсказание пространственной структуры белков по аминокислотной последовательности, т.е. фактически по последовательности нуклеотидных пар в ДНК, является одной из центральных задач компьютерной биологии. Важность решения этой задачи состоит еще и в том, что число известных первичных белковых структур, установленных по известным нуклеотидным последовательностям ДНК, намного превосходит число известных пространственных белковых структур.
Формально, зная взаимодействие между отдельными атомами в полипептидной цепи с известной первичной структурой и окружающими такую цепь молекулами растворителя, путем минимизации свободной энергии всей системы можно было бы найти искомую структуру. Даже для небольшого белка это задача поиска глобального минимума функции десятков тысяч переменных. Бесперспективность точного решения подобной задачи с помощью любого мыслимого суперкомпьютера вполне очевидна. В настоящее время для решения проблемы фолдинга разработано большое число приближенных подходов. Один из наиболее эффективных - использование информации о гомологии, т.е. о пространственной структуре белков, обладающих первичной структурой, близкой к исследуемому белку. Известная пространственная структура белка, гомологичного исследуемому, берется в качестве начального приближения, а затем производится ее уточнение. Моделирование структуры и динамики макромолекул  Рис. 1. Равновесная конформация фрагмента ДНК в растворе. Для понимания механизмов функционирования белков необходимо знание их структур. Наиболее распространенным в этой области является моделирование молекулярной динамики (метод молекулярной динамики). Статистические методы (метод Монте-Карло) наиболее эффективны при компьютерном моделировании и изучении структур. В то время как расшифровка первичной структуры молекул ДНК человека близка к завершению, изучение ее пространственной структуры находится еще в самом начале. На Рис.7 показана структура молекулы ДНК, содержащей 15 витков двойной спирали (150 пар оснований). Для моделирования таких фрагментов ДНК требуется учет всевозможных конфигураций как отдельных нуклеотидов, входящих в состав ДНК, так и большого числа (~105) молекул растворителя (включая противоионы), окружающего макромолекулу. Процедура расчета энергии межмолекулярных взаимодействий (и связанные с ней вычисления изучаемых характеристик) является основным потребителем вычислительных ресурсов и может быть разделена на независимые процессы, запускаемые параллельно. Это позволит существенно ускорить расчеты. Использование высокопроизводительных вычислений позволит изучить пространственную организацию больших фрагментов ДНК (сотни пар оснований), включая сверхспирализацию ДНК, механизмы связывания лекарств и других биологически активных соединений с ДНК, а также комплексообразование белок-ДНК. 
Рис. 2. Фрагмент липидного бислоя. Вычислительные эксперименты с молекулами требуют огромных вычислительных мощностей. Такие задачи на современных компьютерах считаются сутками и месяцами. Моделирование молекулярной динамики проводится на основе экспериментальных данных и данных компьютерного моделирования о строении биомакромолекул. В классическом методе молекулярной динамики молекулярная система моделируется взаимодействующими частицами, движение которых подчиняется уравнениям Ньютона. Содержательные физические задачи включают явное рассмотрение от нескольких тысяч до десятков тысяч атомов. Уравнения движения решаются численно с шагом численного интегрирования ~10-15 сек. На каждом шаге по координатам всех частиц находятся действующие на них силы и затем вычисляются новые координаты и скорости частиц. Полученные траектории движения частиц служат для нахождения различных усредненных характеристик молекулярной системы. Переход к параллельным вычислениям позволяет существенно продвинуть изучение структурно-динамической организации основных молекулярных объектов биологии - биологических мембран, белков и нуклеиновых кислот. Читайте также: |
