В обзоре проведен анализ и обоснование с позиций медицинской химии принципов направленного поиска препаратов, разрабатываемых для лечения и предупреждения  болезни  Альцгеймера  и  родственных  нейродегенеративных расстройств. Проведена  систематизация имеющихся данных о биохимических и  структурных  закономерностях  взаимодействия  физиологически  активных веществ  с  биологическим  аппаратом  нервной  системы,  участвующим  в развитии болезни Альцгеймера и сходных патологий.  Основное внимание при этом  уделено  холинмиметическому,  антиамилоидному  и  антиметаболическим направлениям  исследований  на  основании  результатов,  опубликованных  в научной  литературе  за  последние 3-4  года  и  данных  по  клиническим испытаниям  препаратов,  приведенным  в  интернете  по  состоянию  на  конец 2000г.

ВВЕДЕНИЕ
Среди широкого  спектра  различных  нейродегенеративных  заболеваний (НЗ)  особое  место  по  своему  негативному  значению   для  общества  играет болезнь  Альцгеймера (БА).  Характерной  особенностью  БА  является постепенное  неуклонное  прогрессирование  растройств  памяти  и  высших корковых  функций  вплоть  до  полного  распада  интеллекта  и  психической деятельности [1]. БА является наиболее распространенной формой деменций в пожилом возрасте и поражает от 3% лиц в возрасте 65 лет до 30-35% в возрасте старше 85 лет, что составляет в целом более 20 млн. человек во всем мире.

Имеющиеся  статистические  данные  дают  основание  считать  БА,  наряду  с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями,  одной из наиболее серьезных  медицинских  проблем  в  развитых  странах.  Проблема  старческого слабоумия  является  крайне  актуальной  также  и  для  нашей  страны.  Так, проведенные в НЦПЗ РАМН эпидемиологические исследования показали, что 4,5% (более 70  тыс.чел.)  московского  населения  в  возрасте 60  и  старше  лет страдают  деменцией  альцгеймеровского  типа,  причем  у 1,8%  обследованных (более 30  тыс.  чел.)  выявлены  выраженные  и  тяжелые,  т.е.  требующие постороннего ухода и надзора, формы слабоумия. Экстраполяция полученных данных на население  старших возрастов России в целом позволяет  говорит о том,  что  уже  в  настоящее  время  общая  численность  больных,  страдающих болезнью Альцгеймера, в России приближается к 1,4 млн. человек. 

В  настоящее  время  для  лечения  БА  используется  около  десяти препаратов,  большая  часть  которых  имеет  выраженное  холиномиметическое действие. Основной фармакологический эффект этих соединений направлен на улучшение  когнитивных  способностей,  сниженных  при  БА  за  счет гипофункции  холинэргической  нейромедиаторной  системы,  а  их нейропротективные свойства выражены довольно слабо. Вместе с тем, особый интерес  в  настоящее  время  уделяется  подходам,  которые  опираются  на представления  о  молекулярных  механизмах  развития  БА,  и  позволяют направленно  создавать  препараты,  сочетающие  в  себе  когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства Как  известно,  основными  нейропатологическими  характеристиками  БА считается  наличие  характерных  сенильных  бляшек (СБ),  связанных  с  бета-амилоидным  пептидом,  нейрофибриллярных  филаментов (НФ),  а  также выраженная  дегенерация  нейронов  преимущественно  в  области  гиппокампа  и базальных  ядер  Мейнарта.  В  плане  нейромедиаторной  специфичности  БА характеризуется  выраженной  деградацией  холинэргической  системы  и нарушением  функций  ряда  других  нейромедиаторных  систем,  в  частности, глутаматэргической и серотонинэргической. 

В  соответствии  с  выявленными  морфологическими  и  биохимическими характеристиками этой патологии стратегия поиска препаратов для лечения БА может быть представлена следующими основными направлениями: 

−  холиномиметические  средства,  направленные  на  прямую  компенсацию гипофункций холинэргической системы при БА;
−  препараты,  действующие  на  процессы  образования  и  свойства  бета-амилоидного пептида;
−  препараты,  защищающие  нервные  клетки  от  токсических  метаболитов, образующихся в ходе нейродегенеративных процессов;
− препараты,  активирующие  другие  нейромедиаторные  системы  и  опосредованно компенсирующие дефицит холинэргических функций;
−  препараты, действующие на процесс образования НФ;
− противовоспалительные  препараты,  действие  которых  направлено  на купирование негативного ответа нервных клеток на патологический процесс.

В  рамках  данной  работы  предпринята  попытка  анализа  и  медико-химического  обоснования  принципов  направленного  поиска  препаратов, разрабатываемых  для  лечения  и  предупреждения  БА  и  сходных нейродегенеративных  расстройств  на  основе  систематизации  имеющихся данных  о  биохимических  и  структурных  закономерностях  взаимодействия физиологически  активных  веществ  с  биологическим  аппаратом  нервной системы,  участвующим  в  развитии  подобных  патологий (в  англо-язычной литературе по медицинской химии этот подход получил название “mechanism-based approach”).  При  этом  главное  внимание  уделено  холинмиметическому...