Методы, использующиеся в биоинформатике для анализа макромолекул и создания лекарств. Часть 3. - BioinforMatix.ru - портал по биоинформатике, имейджингу и биософту
Методы, использующиеся в биоинформатике для анализа макромолекул и создания лекарств. Часть 3. |
![]() |
![]() |
Автор Арчаков А.И. | |
17.10.2008 г. | |
Часть 3. От структуры – к механизмам функционирования макромолекул. На основе построеннной модели трехмерной структуры макромолекулы-мишени, например, фермента, методами молекулярной динамики можно изучать механизмы функционирования макромолекул. При этом моделируется роль отдельных функциональных групп в каталитическом акте, вероятные движения субстрата и продукта реакции по отношению На первом этапе был проведен сравнительный анализ первичных структур 4-х бактериальных цитохромов, пространственная структура которых определена экспериментально, с аминокислотной последовательностью CYP1A2. Трехмерные координаты атомов, расположенных в структурно-консервативных участках, для молекулы CYP1A2 были взяты из соответствующих участков бактериальных цитохромов P450. Для петель белковой цепи, которые не вошли в состав структурно-консервативных фрагментов, координаты подбирались из гомологичных участков различных белков из PDB или создавались de novo. Полученная структура CYP1A2 была оптимизирована с помощью процедуры минимизации энергии. Качество полученной модели проверялось с помощью широко применяемых в литературе специализированных программ ERRAT и PROCHECK, первая из которых оценивает невалентные межатомные взаимодействия, а вторая - стереохимические параметры полипептидной цепи и каждого аминокислотного остатка. Полученные результаты позволяют рассматривать эту модель как достоверную. Модели комплексов CYP1A2 с субстратами - кофеином и 7-этоксирезоруфином - были построены с помощью геометрического докинга, выполненного с применением созданной в НИИ биомедхимии РАМН компьютерной программы DockSearch, с последующей оптимизацией методами молекулярной динамики в присутствии воды. Методы биоинформатики в настоящее время эффективно используются для выяснения механизма взаимодействия макромолекул (узнавания). Методы "стыковки" (докинга) или нахождения в белках мест взаимодействия с низкомолекулярными лигандами или друг с другом начинают доминировать не только в конструировании новых лекарств, но и в исследованиях механизма взаимодействия (узнавания) белковых молекул. В качестве примера можно привести исследования, выполненные в НИИ биомедхимии РАМН по анализу взаимодействия друг с другом цитохромов b5 и P450cam (CYP 101). В PDB имеются файлы с кристаллической структурой цитохрома Р450cam и водорастворимого фрагмента цитохрома b5 (t-b5). Таким образом, методы молекулярного моделирования с последующим докингом и молекулярной динамикой являются в настоящее время важным методическим инструментом для исследования механизма функционирования макромолекул.
Читайте также: Биоинформатика: геном уникальности Биоинформатика: Виртуальный эксперимент в шаге от реальности. Часть 1 |
|
Последнее обновление ( 03.04.2009 г. ) |
« Пред. | След. » |
---|