Молекулярный докинг: понятие, применение, программы для докинга - BioinforMatix.ru - портал по биоинформатике, имейджингу и биософту

Молекулярный докинг: понятие, применение, программы для докинга - BioinforMatix.ru - портал по биоинформатике, имейджингу и биософту

Молекулярный докинг: понятие, применение, программы для докинга

Печать E-mail
Автор Мартынюк Анастасия   
22.05.2009 г.
Молекулярный докинг предсказывает структуру межмолекулярного комплекса, сформированного между двумя или больше молекулами.
 
Важно отметить, что при докинге необходимо учитывать конформационную подвижность как молекулы рецептора так и лиганда.
 
К 2005 году больше чем 35 000 структур белков и нуклеиновых кислот было доступно в Банке данных белковых молекул (PDB) и количество трехмерных макромолекулярных структур продолжает увеличиваться каждый год, особенно это связано с разработкой новых методик, таких как рентгеноструктурная кристаллография высокой пропускной способности20 (см. рис. 1). Кроме того, дополнительный импульс был получен с момента расшифровки человеческого генома, что дало основание для построения нового поколения трехмерных структур макромолекул через приложение структурной геномики.

Банк данных белковых молекул (PDB) - рост числа белковых структур
 Рис.1 Банк данных белковых молекул (PDB) –рост числа белковых структур

Многие из этих макромолекул занимают ключевые позиции в метаболических путях и могут быть расценены как потенциальные терапевтические мишени для дизайна препарата. В этом контексте точное предсказание связывания лиганда и макромолекул известной трехмерной структуры является одной из главных проблем в рациональном дизайне препарата.

Молекулярный докинг рассматривается как размещение низкомолекулярного вещества в активный сайт белка и предсказание энергетически выгодного расположения. При этом есть несколько ограничений.

a)    Точность так называемой вычислительной функции (scoring function), то есть функции (уравнения), вычисляющей силу связывания лиганда и белка. Существует несколько способов расчета данной функции, и у каждого из них есть определенные преимущества и недостатки.

b)    Докинг и гибкость молекул. Хотя учет гибкости низкомолекулярного вещества - в настоящее время стандартная процедура в докинге, белок, мембрану и ДНК все же долгое время считали твердыми. Недавно, разработано новое программное обеспечение для докинга, моделирующее гибкость белков. Кроме того, подходы, использующие молекулярную динамику, применяются, чтобы объяснить частичную подвижность доменов белка.

c)    Комплекс лиганд-рецептор по существу представляет систему с большим количеством степеней свободы, среди которой может быть вычислена ориентация, конформация и перемещение лиганда, относительная ориентация лиганда и белка,   а  также присутствие молекул воды, кофактора, ионов металлов и других молекул в активном сайте. Микросреда активного сайта - также один из важных аспектов. Например, диэлектрический потенциал в пределах сайта связывания, может изменить протонирование или таутомерную структуру молекулы.

Метод молекулярного докинга применим не только к белкам. Лекарство-низкомолекулярное вещество, взаимодействующее с макромолекулами такими как белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды и липофильные мембраны. Однако главное место среди потенциальных мишеней занимают цитоплазматические рецепторы. Эти белки представляют большинство молекул, сохраненных в PDB. С точки зрения наличия информации об активном сайте белка выделяют 2 типа докинга: так называемый «слепой» (blind docking) и прямой (direct docking) докинги.

Когда активный сайт белка не известен, поиск сайт соединения и конформации лиганда называют "слепым докингом". Исследование при слепом докинге также ценны для поиска белок-белковых взаимодействий, когда обе макромолекулы, как предполагается, дополняют друг друга  формой и межмолекулярными взаимодействиями. В слепом докинге предполагается, что энергетически выгодная конформация с учетом комплементарности является искомой структурой. Для решения данных задач применяется одна из наиболее эффективных программ - AutoDock .
 
Когда активный сайт известен, ситуация становится более простой, и используется прямой докинг. Как правило, кристаллизованный фермент или рецептор находится в комплексе с лигандом и сайт для последующего докинга выбирается, исходя из места расположения эталонного лиганда. Кристаллические структуры часто содержат молекулы воды в активном сайте. Отдельные молекулы воды могут выступать в роли посредника при докинге лиганда и белка, или могут непосредственно участвовать как молекулы ко-субстрата при катализе. Однако в большинстве исследований активные сайты лишены молекул воды.
 
Существует множество программных средств для проведения молеуклярного докинга. По данным ISI Web of Science лидирующую позицию среди основных программных продуктов занимает AutoDock (рис.).

Процентное соотношение программ для молекулярного докинга на основании цитирования
 
Рис.2  Процентное соотношение программ для молекулярного докинга на основании цитирования
Последнее обновление ( 22.05.2009 г. )
 
« Пред.   След. »


Copyright 2012 Bioinformatix.ru