|
Нормальные клетки начинают злокачественное перерождение в ответ на множество специфических сигналов, многие из которых передаются специальными пептидными факторами. Также существуют сигнальные молекулы, обладающие прямо противоположной функцией. Они заставляют раковые клетки прекратить рост или вовсе приводят к их гибели. В редких случаях обе эти противоположные функции может выполнять один и тот же фактор. В одних условиях он стимулирует прогрессию рака, в других – приводит к подавлению роста опухоли и гибели раковых клеток.
Таким фактором является трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta, transforming growth factor beta). На заре исследований его функций учёные сходились во мнении, что TGF-beta играет исключительно проонкогенную роль, то есть стимулирует прогрессию различных форм злокачественных опухолевых заболеваний. В связи с этим аббревиатуру TGF часто расшифровывали также как tumor growth factor (фактор роста опухоли). Однако со временем выяснилось, что это далеко не всегда так. В зависимости от различных условий, таких как форма и стадия ракового заболевания, TGF-beta выполнял онкосупрессорную функцию. Поэтому TGF-beta теперь называют не иначе, как «доктор Джекил и мистер Хайд» онкологии, по аналогии со знаменитым романом Роберта Стивенсона.
TGF-beta может играть противоположные роли в одном и том же организме, то есть по сути выполняет функцию молекулярного переключателя раковых заболеваний. Предполагалось, что различие в итоге действия TGF-beta на клетку зависит от того, с каким из ряда рецепторов взаимодействует и какие внутриклеточные биохимические каскады он вызывает при этом. Однако детали механизмов такого «переключения» роли до сих пор оставались неизвестными.
Пролить свет на эту загадку удалось учёным Онкологического центра Университета Колорадо. Оказывается, в случае стимуляции роста опухоли подавление TGF-beta «запускает» молекулярную программу, в норме наблюдающуюся только в процессе эмбрионального развития организма. Результаты этого исследования опубликованы в последнем номере журнала Oncogene.
Эмбрионы растут быстро и поэтому нуждаются в механизмах, которые обеспечивают быструю пролиферацию клеток и их миграцию в другие части эмбриона. Многие из этих эмбриональных механизмов обеспечиваются транскрипционными факторами Six1 и Eya2. В эмбрионе уровень их экспрессии чрезвычайно высок. Однако во взрослом организме в большинстве клеток эти факторы практически не синтезируются. А вот в случае злокачественной трансформации клеток, например при многих формах рака молочной железы, экспрессия Six1 и Eye2 вновь активизируется и приводит к пагубным для организма последствиям, в частности к образованию метастазов.
Под действием Six1 и Eya2 в клетках синтезируется ряд молекул микроРНК, которые, в свою очередь, также принимают участие в регуляции активности ряда генов. Оказывается, Six1/Eye2-зависимые микроРНК подавляют экспрессию TGF-beta, который как раз и тормозит рост опухоли. Таким образом, раковый процесс окончательно «растормаживается», и начинается формирование метастазов.
Учёные продемонстрировали, что в случае определённых генетических манипуляций, приводящих к выключению экспрессии транскрипционных факторов Six1 и Eya2, в культуре клеток рака молочной железы человека MCF-7 экспрессия TGF-beta возобновляется и клетки начинают переходить к менее злокачественному фенотипу и перестают проявлять метастатическую активность, а часть из этих клеток даже погибает.
На основании полученных данных авторы выдвигают предположение, что по сравнению с блокадой «двуликого» TGF-beta, которая, как мы видим, в определённых случаях может принести вред, прицельное подавление Six1 и Eya2 способно обладать существенно большим терапевтическим эффектом.
|
