К
области ультразвуковой наномедицины относятся работы, в которых
наночастицы (мицеллы, липосомы, наноэмульсии, пузырьки, нанокапсулы.),
вводимые в кровоток, являются средством доставки лекарственных веществ
в опухоль, а ультразвук – фактором, стимулирующим их выход.
Метод ультразвуковой нанотерапии злокачественных опухолей,
развиваемый нами, отличается от описанных в литературе, двумя
положениями:
- наночастицы и их агрегаты образуются непосредственно в опухоли из нетоксичных и
нелекарственных прекурсоров;
- воздействие ультразвука на опухоль, содержащую агрегаты наночастиц, сопровождается
эффектами, приводящими к торможению ее роста, а в некоторых случаях к полной ее
ремиссии.
Образование наночастиц и их агрегатов непосредственно в
опухоли обеспечивается биохимическими особенностями ее роста,
совокупность признаков которого носит название атипизма. В результате
метаболического атипизма физико-химические условия в опухоли
(пониженное значение pH, повышенное содержание ионов кальция в
межклеточной жидкости, монотонность липидной структуры мембран)
отличаются от условий в окружающих опухоль здоровых тканях. При этом
твердая фаза должна выделяться в опухоли после внутривенного введения
растворов прекурсоров, кальциевые соли или кислые формы которых в
условиях опухоли нерастворимы. Таким образом, можно добиться
избирательности образования наночастиц и их агрегатов преимущественно в
опухоли, используя наименее специфичные, а, следовательно, наиболее
устойчивые проявления ее атипизма.
Терапевтический эффект при действии ультразвука на биологические
системы, модифицированные агрегатами наночастиц, по-видимому,
достигается за счет дополнительного выделения акустической энергии в
участках, в которых эти агрегаты локализованы. Это происходит благодаря
тому, что агрегаты, отличаясь физико-химическими свойствами от
биополимерных структур, существенно меняют отклик системы на
ультразвуковое воздействие. Они локально изменяют коэффициент
поглощения ультразвука, являясь своеобразными преобразователями
акустической энергии. При этом включения обеспечивают локализацию
акустической энергии в объеме, размер которого определяется главным
образом размерами агрегатов и может быть существенно меньше масштаба
длины волны ультразвука. Если местами локализации агрегатов являются
опухолевые клетки, то дополнительное выделение в этих местах
акустической энергии способно обеспечить гибель опухоли или замедлить
ее рост.
Приведенные выше соображения явились основой для разработки метода
разрушения опухоли под действием ультразвука в присутствии твердых
наночастиц и их агрегатов. Явления, лежащие в основе этого метода и
связанные с присутствием твердой фазы, мы назвали твердофазной
соносенсибилизацией, а сами наночастицы и их агрегаты – твердофазными
соносенсибилизаторами (ТФС).
В настоящее время трудно количественно оценить вклады различных
факторов, формирующих дополнительный «разрушающий потенциал»
ультразвука, связанный с присутствием ТФС. Можно сделать предположение,
что наиболее существенными из них являются:
- физическая дестабилизация клеточных структур, повышающая чувствительность к сдвиговым напряжениям;
- тепловые эффекты, влияющие на механическую прочность и проницаемость биомембран;
- механические разрушения биомембран наночастицами;
- локальное снижение кавитационной прочности среды и, как следствие, повышение интенсивности кавитационных процессов.
В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина
РАМН в течение ряда лет ведутся доклинические исследования,
направленные на изучение экспериментальной возможности использования
эффекта твердофазной соносенсибилизации для ультразвуковой терапии
онкологических заболеваний. Эксперименты проводятся на животных с
разными типами опухолей и при различных схемах терапии и включают в
себя оценку терапевтической
эффективности, безвредности и влияния на
метастазирование. В результате этих исследований была установлена
высокая терапевтическая эффективность метода, выражающаяся в регрессии
опухоли в среднем на 75-80% с увеличением продолжительности жизни
животных до 2 раз, хорошая переносимость воздействия и отсутствие
влияния на метастазирование.
На рис. 1 представлена динамика роста опухоли в нескольких
экспериментальных сериях с использованием в качестве ТФС терафтала,
производное фталоцианина цинка (ZnPc) и наночастиц золота. Как видно,
время удвоения размеров опухоли в экспериментах с использованием ТФС
(τТФС) увеличивается в 10 раз по сравнению с контрольной группой (τК) и
в 5 раз по сравнению с действием одного ультразвука (τУЗ). Это
означает, что терапевтическая эффективность действия ультразвука в
присутствии ТФС существенно повышается. Аналогичные результаты были
получены и на других типах опухолей (карцинома Са 755, РС 1, карцинома
Эрлиха, карцинома Льюис). По терапевтической эффективности эти
результаты были сопоставимы с результатами лечения по оптимальным
химиотерапевтическим схемам.
Торможение роста опухоли, а некоторых случаях и полная ее
ремиссия, по-видимому, происходят вследствие деструкции мембран
опухолевых клеток и клеточных органелл. На рис. 2 сопоставлены
электронные микрофотографии митохондрий клеток опухоли меланомы В 16,
необработанной и обработанной ультразвуком (0.88 МГц, 1 Вт/см2 + 2.64
МГц, 2 Вт/см2) в присутствии наночастиц ТФС (терафтала). На
микрофотографии опухоли, обработанной ультразвуком, отчетливо видны
митохондрии с разрушенными мембранными структурами (кристами).
Аналогичные дефекты митохондрий при использовании тех же параметров
ультразвукового воздействия без терафтала практически отсутствовали.
Анализ результатов показывает, что наночастицы нелекарственных
веществ являются эффективными твердофазными соносенсибилизаторами, т. е
.
«усилителями» противоопухолевого действия ультразвука. Выбор
оптимальной методики введения ТФС в опухоль определяется конкретными
условиями – типом опухоли, ее локализацией, сравнительной токсичностью
ТФС, длительностью процедуры и др. На наш взгляд, метод синтеза ТФС
непосредственно в опухоли может быть в ряде случаев более простым при
клинической реализации и менее токсичным. Этот метод при благоприятном
развитии теоретической, экспериментальной и приборной базы должен
дополнить существующие
методы терапии онкологических заболеваний.
Наиболее перспективно, с нашей точки зрения, его применение в сочетании
с химиотерапией, фотодинамической терапией и лучевыми методами терапии
злокачественных опухолей.
Николаев А.Л., Гопин А.В., Божевольнов В. Е ., Андронова Н.В., Трещалина Е .М.,
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Химический факультет
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
