Взаимодействия в системе здоровых и опухолевых клеток (иллюстрация из British Journal of Cancer).
В своей работе исследователи попытались формализовать
взаимодействия в системе опухолевых и здоровых клеток, используя
аппарат математической эволюционной теории игр. В качестве объекта
изучения была выбрана множественная миелома (ММ) — неизлечимая форма
рака, связанная с поражением плазмацитов, образующих антитела.
При заболевании множественной миеломой опухолевая ткань разрастается
в костях, инициируя остеопороз и приводя к самопроизвольным переломам.
Авторы сконцентрировали внимание на взаимодействии в системе клеток ММ
и пораженной ткани: остеобластов (osteoblasts, OB), участвующих в
формировании костей, и остеокластов (osteoclasts, OC), костную ткань
разрушающих. В нормальных условиях ОВ и ОС поддерживают равновесное
состояние, обеспечивая постепенное обновление ткани.
На первом этапе работы авторы составили «матрицу взаимодействий»
между тремя популяциями клеток (см. рисунок). Известно, что клетки ММ
подавляют рост ОВ, выделяя цитокины Dkk1 и sFRP-2, и стимулируют ОС с
помощью цитокинов IL-1β, RANKL и MIP-1α. ОС благотворно влияют и на
клетки ММ (с помощью цитокина IL-6), и на ОВ, которые, в свою очередь,
поддерживают развитие ОС, но никак не воздействуют на клетки ММ.
Влияние популяций на самих себя не рассматривалось (авторы считали его
нулевым); таким образом, в модели фигурировали пять неизвестных
ненулевых переменных взаимодействия, которые были обозначены латинскими
буквами от а до е.
На основе составленной таблицы методами теории игр была получена
упрощенная «матрица взаимодействий», в которой присутствовали всего две
неизвестные β и δ, выраженные через a, b, c, d и е. β представляла
совокупное влияние клеток ММ на ОС, а δ — то же в случае с ОВ.
Воздействие популяций на самих себя также считалось нулевым, однако
«величина» влияния ОВ на ОС (и ОС на ОВ) оценивалась как 1.
Завершив формирование модели, авторы приступили к исследованию
свойств системы, варьируя значения β и δ. Как выяснилось, полное
уничтожение клеток ММ и восстановление баланса в системе ОВ-ОС возможно
только при β 1; чем β больше, тем скорее растет опухоль и
разрушается костная ткань. Вторая переменная, δ, оказалась связана с
тяжестью заболевания: для фиксированного значения β увеличение δ
приводило к заметным потерям костной ткани даже при небольших
количествах клеток ММ.
Следовательно, методики лечения, уменьшающие β, позволяют
минимизировать поражение ткани и замедлить распространение опухоли, а
терапия, снижающая δ, увеличивает объем здоровой костной ткани и
ослабляет негативное воздействие опухоли на организм. При этом
полностью остановить развитие болезни позволяет только первый подход;
современные методики похвастать подобными достижениями не могут. Авторы
отдельно отмечают, что первые эксперименты на мышах, в которых
блокировались некоторые протеины, выделяемые клетками ММ для
стимулирования ОС, дали положительные результаты.
Ученые также оценили влияние различных факторов на эффективность
существующих методик и представили свои рекомендации по их улучшению.
Однако идеальный курс лечения должен быть направлен, по их мнению, не
на уничтожение опухолевых клеток,
а на изменение значений β и δ,
которое позволило бы здоровым клеткам «победить» опухолевые
естественным путем.
