Методы, использующиеся в биоинформатике для анализа макромолекул и создания лекарств. Часть 4. - BioinforMatix.ru - портал по биоинформатике, имейджингу и биософту

Методы, использующиеся в биоинформатике для анализа макромолекул и создания лекарств. Часть 4.

Печать E-mail
Автор Арчаков   А .И.   
17.10.2008 г.

Часть 4  От структуры и функции макромолекул – к лекарствам.

Проблема сокращения временных и финансовых издержек на поиск и создание новых лекарственных средств является в настоящее время чрезвычайно актуальной. Согласно современным оценкам, разработка одного препарата в США занимает в среднем 10-12 лет,  а  ее стоимость составляет 350-500 млн долларов. Суммарные издержки фармацевтических фирм США на поиск новых веществ, которые могут стать кандидатами на роль новых лекарств, составляют 7-9 миллиардов долларов в год.

<a href='http://www.bioinformatix.ru/bioinformatika/' target='_self'>Биоинформатика</a>: Процесс создания новых лекарств Весь процесс создания нового лекарственного соединения может быть разделен на 4 основных этапа:

(1) поиск мишени действия нового лекарства;

(2) поиск биологически активного вещества, обладающего нужным фармакологическим действием;

(3) исследование этого соединения в эксперименте in vitro и in vivo;

(4) получение разрешения Национальной администрации по лекарствам (FDA – в США, Фармкомитет – в России, и т.д.) и проведение испытаний в клинике.

Биоинформатика является базовой дисциплиной, прежде всего, при поиске мишеней действия новых лекарственных препаратов. В оценке перспективности конкретной мишени учитываются также возможности нахождения соответствующих лигандов (ингибиторов или активаторов). В процессе поиска базовых структур новых лигандов и на этапе оптимизации свойств веществ-кандидатов широко используются компьютерные методы.

Если 3D структура молекулы-мишени известна, то применяют так называемые прямые методы компьютерного конструирования лекарств. В структуре макромолекулы-мишени находят место связывания лиганда и проводят его анализ с помощью молекулярной графики (если имеется экспериментальная информация о месте связывания лиганда) или в комбинации с молекулярным докингом (нахождение места связывания путем молекулярного докинга известного лиганда с макромолекулой-мишенью). На основе полученных данных о структуре активного центра производят поиск новых лигандов в существующих компьютерных банках данных трехмерных структур малых молекул

Обязательным условием реализации подобного подхода является наличие рентгеноструктурных данных о трехмерном строении макромолекулы-мишени. Как правило подобную информацию получают из компьютерного банка PDB - Protein Data Bank, Brookhaven National Laboratory.

В качестве примера можно привести исследование, выполненное в НИИБМХ РАМН совместно с Центром молекулярного дизайна (Бельгия) по конструированию ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа. Целью данной работы был поиск новых базовых структур конкурентных ингибиторов нейраминидазы путем скрининга молекулярных баз данных, содержащих десятки тысяч низкомолекулярных коммерчески доступных соединений. Скрининг осуществлялся с помощью оригинальной программы DockSearch, разработанной в НИИ биомедхимии РАМН.

Стратегия скрининга состояла из следующих этапов:

1) препроцессинг баз данных (предварительная селекция и подготовка данных);

2) молекулярно-графический анализ структур комплексов нейраминидазы с известными лигандами и описание места связывания лиганда в активном центре фермента;

3) генерация гипотез возможных комплексов нейраминидазы с каждой молекулой из банка данных с оценкой стерической комплементарности;

 4) энергетическая оптимизация комплексов и выбор лучших комплексов по величине энергии связывания.

В результате поиска было найдено около 250 низкомолекулярных соединений, удовлетворяющих стерическим и энергетическим требованиям, которые были переданы в Центр молекулярного дизайна (Бельгия) для экспериментальной проверки. На рис. 14 показа структура активного центра нейраминидазы в комплексе с производным сиаловой кислоты - известным конкурентным ингибитором и одним из найденных новых перспективных лигандов.

В случае отсутствия данных о пространственной структуре макромолекулы-мишени или ее активного центра может быть построена соответствующая полная или частичная компьютерная трехмерная модель.

Если информация о пространственной структуре белка-мишени и его ближайших гомологов отсутствует, но имеется статистически репрезентативная выборка специфических лигандов, поиск новых лигандов может быть осуществлен с использованием "непрямых" методов 3D QSAR и CoMFA(сравнительный анализ молекулярных полей). Эти методы могут быть успешно использованы для пространственного картирования места связывания лиганда и построения модели фармакофора. Построенная таким образом модель фармакофора в дальнейшем используется для скрининга потенциальных лигандов в банках данных низкомолекулярных органических соединений (database mining).

Оригинальный подход к компьютерной оценке спектра биологической активности веществ разрабатывается в НИИ биомедхимии РАМН. Компьютерная система PASS прогнозирует свыше 400 фармакологических эффектов и механизмов действия вещества по его структурной формуле. С использованием этого подхода уже выявлены новые базовые структуры, обладающие противоязвенным, противоамнестическим, противоопухолевым, противобактериальным и другими эффектами.

Если десять лет назад основная конкуренция между фармацевтическими фирмами на этапе поиска была связана с выявлением новой базовой структуры, то в конце 90-х годов конкуренция разворачивается уже на более ранней стадии – этапе поиска макромолекулы-мишени.

В XXI веке роль будет возрастать биоинформатики не только в исследовании молекулярной систематики и выяснении механизмов функционирования биологических систем, но также в поиске новых мишеней действия и создании новых более эффективных и безопасных лекарств. В свою очередь, прикладное применение биоинформатики фармацевтической и биотехнологической промышленностью станет существенным источником финансовой поддержки работ по биоинформатике.

 

Читайте также:

Биоинформатика: Возможности будущего сотрудничества с СНГ
Биоинформатика: геном уникальности
Последнее обновление ( 03.04.2009 г. )
 
« Пред.   След. »